L'intrigue de Jujutsu Kaisen se déroule dans un monde où l'énergie occulte existe, elle se matérialise par des démons appelés Fléaux, créés à partir des émotions négatives des Humains. Ceux-ci sont invisibles aux yeux des humains sauf pour une poignée de personnes. Ces personnes capables d'interagir avec les Fléaux, de maitriser leurs émotions et donc leur énergie occulte s'appellent des Exorcistes.
Le métier d'exorciste consiste à éliminer les Fléaux et ainsi protéger les humains non-exorcistes de ces derniers car l'on ne peut vaincre les fléaux qu'en utilisant de l'énergie occulte (le feu par le feu). Mais cela n'est pas sans risques, car les fléaux peuvent être d'une grande puissance.
Yūji Itadori, un lycéen lambda doté d'une force surhumaine et membre du club de spiritisme, trouve un jour dans l'abri météo de son lycée une relique (objet imprégné d'énergie occulte) de rang S (plus haut rang de puissance des fléaux) protégée par un sceau. Sasaki et Iguchi, ses amis du club, restent le soir au lycée pour inspecter la relique tandis que Yūji est à l'hôpital où son grand-père vient tout juste de décéder. La relique qu'ils ont trouvée est un des 20 doigts de Ryōmen Sukuna, le plus puissant des fléaux.
Ainsi, en libérant le doigt du sceau, Sasaki et Iguchi se font attaquer par de nombreux fléaux. Yūji, apprenant l'existence de ces derniers, retourne le plus vite possible au lycée en compagnie d'un exorciste pour sauver ses amis des griffes des fléaux. Lors d'un affrontement contre l'un d'eux, il décide d'ingurgiter la relique pour devenir plus puissant et ainsi sauver ses amis.
En avalant cette relique, Ryōmen Sukuna prend possession du corps de Yūji, mais cela n'est que de courte durée car ce dernier arrive étonnamment à reprendre le contrôle sur Sukuna. Les exorcistes décident dans un premier temps de condamner à mort Yūji, afin d'éloigner la menace qu'est Sukuna, mais grâce à l'intervention du plus puissant des exorcistes, Satoru Gojo, ils décident finalement d'utiliser Yūji comme réceptacle de Sukuna et de le tuer le jour où il aura avalé tous ses doigts. En effet, cela est la seule façon d'éliminer Sukuna une bonne fois pour toutes.
De là, démarre une aventure qui mènera Yūji à devenir un puissant exorciste pour sauver les innocents d'une mort indigne et à éliminer les fléaux de ce monde pour préserver l'humanité.
